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由于污染物可能是不易清洁的物质或者吸附在设备缝隙中，所以，从降低风险的角度看，首选擦拭取样方法，冲洗取样法可以作为辅助方法。采用擦拭取样方法时要注意棉签对分析方法的干扰，如果棉签选择不当会干扰残留的检测结果，因此，在清洁验证用分析方法验证时要重点关注空白棉签的干扰。 4.2采样点的确定 选择采样点的原则是必须具有代表性，应包括接触药品多的高浓度区，如搅拌桨；结构复杂难以清洗区，如观察口、阀门、管路接口处等；冲洗也不易达到的区域，如设备投料口等，均应定为擦拭采样点。取样过程要注意，清洁用水和取样用水应采用符合《中国药典(2010版)》规定的纯化水，微生物残留取样应先于活性物质残留取样；生产过程中可先用饮用水清洗设备，最后用纯化水冲洗设备。 5取样回收率的测定 擦拭取样方法并不能将所有的残留物都收集起来，因此，直接采用擦拭取样方法的测试结果作为残留测试结果是不合适的，通常需要将回收率的结果计算进去，这样才能反映真实的残留情况。 回收率实则包括了取样的回收率和检验方法的回收率。我们采用HPLC法测定药物A和药物B的含量，测定其检验方法的回收率均在98°%?102%之间，棉签擦拭回收率主要受到棉签、溶剂、取样员的操作和药物溶出情况的影响，一般回收率在60%以上。因此，为了降低取样不均匀的风险，取样人员要经过严格的培训，取样方法要一致。 6清洁验证用分析方法验证 清洁验证用分析方法验证通常不同于产品检验的方法，清洁验证用分析方法必须是经过验证的，这样才能保证清洁验证的有效性。验证包括: 6.1检验方法的专属性 专属性是指在其他成分，如杂质、降解物、辅料等存在的情况下，采用的检验方法能较准确地检测被测物质。 6.2检验仪器的灵敏度 要求使用的仪器在检测标记物时有足够的灵敏度。常用的检验仪器有:高效液相色谱，是最为广泛使用的分析方法；紫外可见分光光度法，取决于被测物质吸收度的大小；总有机碳测定法(TOC，TotalOrganicCarbon)，具有灵敏度高（<1ppb)、测试快速等优点。 6.3线性 准备至少5个覆盖中间浓度的标准溶液（建议在分析方法浓度的50%?150%之间），相关系数不得小于0.99。 6.4精密度 系统精密度测定应取标准溶液同法测定6次，检验结果的RSD应不得大于10%。 6.5检测限（LOD)和定量限（LOQ) 清洁验证分析属于痕量分析。一般使用信噪比法，LOD约是噪音的3倍，LOQ约是噪音的10倍量。 6.6标记物溶液的稳定性 应考察标记物溶液至少在室温和光照下48h内的稳定性。如稳定性较低，则检测应在规定的时间范围内完成，以保证数据可靠。 7持续检测 清洁验证不是一劳永逸的工作，在初始验证合格后，必须定期监测清洁效果的有效性。企业应制定相应的流程，确保清洁效果持续有效。 8结语 一个优化的、合格的设备清洁验证是企业药品质量的重要保证，是避免污染和交叉污染的有效保障，也是企业节省能源、降低成本的有效方法。设备清洁验证应根据具体问题，进行具体分析，只有运用风险分析和风险控制的指导思想，才能做到有的放矢，效率和成本兼顾。 |
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